AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE ANTITUMORAL DO TIOÉTER DERIVADO DO INTERMEDIÁRIO 2-CLORO-JUGLONA (CNN1) EM MODELOS IN VITRO DE LEUCEMIA

Resumo

Mutação no gene BCR-ABL é considerado o mecanismo de resistência mais estudado na LMC, porém existem outros mecanismos de resistência que correspondem de 20 a 40% dos casos resistentes. Assim, este trabalho busca novas moléculas que possam reverter os mecanismos de resistência encontrados no contexto clínico, a fim de aumentar a eficácia da quimioterapia anticâncer. Para a análise in silico, foram utilizados os programas AdmetSAR e SwissTargetPrediction. A análise da citotoxicidade foi realizada com linhagens de LMC: uma sensível (K562) e uma resistente (K562-Lucena 1), e uma linhagem de fibroblasto pulmonar (MRC-5) como padrão não maligno. Para analisar o ciclo celular, utilizou-se citometria de fluxo. A análise in silico da farmacocinética demonstrou que CNN1 tem possibilidade de transpassar a BHE, de ser absorvida pelo TGI humano e de permeabilidade por Caco-2. Sobre a farmacodinâmica, foi constatado que os principais alvos são TDP1, TOP1 e TOP1MT. Referente à citotoxicidade, foi observado que CNN1 demonstrou uma CI50 de 1,00 µM para linhagem K562, 1,70 µM para K562-Lucena 1 e 13,01 µM para MRC5. A citometria de fluxo demonstrou que a CNN1 induziu significativamente o bloqueio na fase G2/M, de 11,25 % no controle negativo DMSO para 40,68 % no tratamento com CNN1. Conclui-se que CNN1 tem potencial de distribuição fácil e amplo pelo corpo, já que transpassa a BHE e é absorvida pelo intestino, facilitando sua biodisponibilidade. Foi observado que tem alto potencial farmacológico contra células tumorais, já que seus alvos após a análise do virtual screening, são enzimas super expressas em cânceres. Ademais, CNN1 apresenta pontecial anticâncer e atividade moduladora de quimiorresistência bastante promissor para pacientes com leucemia, tendo em vista seu perfil de segurança aceitável, toxicidade reduzida em células normais, que demonstrou capacidade de inibir o crescimento das células tumorais in vitro. Gostaria de agradecer ao CNPq pelo financiamento da bolsa.